Schizofrenia – w pigułce

Schizofrenia to choroba mózgu, charakteryzująca się występowaniem psychozy – stanu, w którym nie sposób odróżnić rzeczywistość od wytworów umysłu. Owymi wytworami mogą być omamy (halucynacje) – doznania zmysłowe pojawiające się bez wystąpienia zewnętrznego bodźca i niebędące zarazem zniekształceniem istniejących bodźców zewnętrznych – w przypadku schizofrenii w szczególności głosy omamowe, jak i urojenia – nieprawdziwe przekonania wynikające z zaburzeń treści myślenia.

Pacjent w psychozie nie zachowuje krytycyzmu (co ładnie można nazwać – anozognozją) wobec doświadczanych omamów, a głosy, które słyszy, są równie prawdziwe jak wszystkie pozostałe elementy świata. 

Jest on zatem całkowicie przekonany o prawdziwości swoich przeżyć, a w konsekwencji – o swoim prawidłowym funkcjonowaniu. Niekiedy praca umysłu osoby w psychozie ulega całkowitej dezorganizacji.

Omamy i urojenia należą do objawów pozytywnych – wbrew tej nazwie nie cieszymy się jednak, że występują – synonimem będą objawy wytwórcze – coś, czego nie ma u osoby zdrowej – omamy, urojenia, rozkojarzenie myślenia, mogące skutkować niezrozumiałymi wypowiedziami i dziwacznym zachowaniem.

Objawy negatywne natomiast to objawy ubytkowe – obniżenie nastroju, wycofanie się z życia społecznego, spowolnienie itd.


Psychoza nie jest natomiast wyłącznie domeną schizofrenii – może ona również wystąpić również w zatruciach, gorączce, zaburzeniach elektrolitowych i innych ciężkich stanach somatycznych. Jest ona tradycyjnie wiązana z nadaktywnością neuroprzekaźnika, jakim jest dopamina, a w szczególności jej wpływem na szlak mezolimbiczny. Dwa główne źródła dowodów na poparcie tej teorii to to, że leki blokujące receptor dopaminy D₂ (tj. leki przeciwpsychotyczne) mają tendencję do zmniejszania nasilenia objawów psychotycznych oraz że leki, które nasilają uwalnianie dopaminy lub hamują jej wychwyt zwrotny (takie jak amfetamina i kokaina) mogą wywołać psychozę u niektórych osób. 

Innym postulowanym źródłem psychozy jest dysfunkcja receptora NMDA. Teorię tę uwierzytelnia fakt, że antagoniści receptora NMDA, tj. jak ketamina i dekstrometorfan po przedawkowaniu mogą wywołać psychozę.

Schizofrenia to słowo pochodzące z klasycznej greki – σχίζειν – schizein – “rozszczepić”, φρήν – phren – umysł, co niezwykle trafnie określa naturę tego schorzenia. Powstało ono w 1908 r., a jego twórca, Eugen Bleuler, z nadzwyczajnie dobrym wyczuciem ustanowił podwaliny pod zrozumienie tej tajemniczej choroby. To właśnie on zaprezentował światu teorię o objawach osiowych schizofrenii – 4A – zmniejszony afekt, autyzm, upośledzone asocjacji (rozszczepienie umysłu) oraz istnieje objawów tzw. “ambi-” (ambiwalencja, ambisentencja i ambitendencja).

Wcześniejsze określenie na schizofrenię – dementia precox – spopularyzował Kraepelin, wierząc, że istotą choroby jest de facto otępienie, jednocześnie odróżniając ją od choroby afektywnej dwubiegunowej, na którą wcześniej stosowano to samo określenie. Dziś wiemy, że zaburzenia poznawcze to raczej dodatkowy aspekt choroby, często obserwowany przy długoletnim przebiegu choroby, choć występujący szybciej w ciągu życia aniżeli u osób nie cierpiących na tę chorobę psychiczną.

Schizofrenia występuje we względnie stałym odsetku populacji (1%, tak samo często u kobiet, jak i u mężczyzn) i towarzyszyła ludziom od zarania dziejów. Była zrzucana raczej na karb opętania przez demony, a nie na chorobę mózgu – stąd dość mgliste doniesienia o jej przypadkach w literaturze spełniających dzisiejsze kryteria rozpoznania.

Leczenie schizofrenii przed erą neuroleptyków było co najmniej niewystarczające – przez niezrozumienie choroby i strach przed cierpiącymi na nią osobami niekiedy stosowano brutalne, wręcz nieludzkie metody terapii – w tym lobotomię, fizyczne unieruchomienie i elektrowstrząsy (wówczas jeszcze bez znieczulenia i środków zwiotczających – dziś przebieg tego zabiegu to zupełnie inny obrazek – bynajmniej nie jak ze starego horroru!).

W latach ‘50 XX wieku nastąpił prawdziwy przełom – pod koniec roku 1950 po raz pierwszy zsyntetyzowano chloropromazynę – pochodną fenotiazyny, pierwszy neuroleptyk (swoją drogą, określenie na tę grupę leków również jest zapożyczone z greki – νεῦρον – neuron – nerwy , λαμβάνω – lambano – schwytać, opanować), która pierwotnie miała być lekiem wykorzystywanym w znieczuleniach. U pacjentów psychiatrycznych wykorzystano ją z powodu jej niezaprzeczalnego działania uspokajającego, okrzyknięto ją nawet farmakologiczną następczynią lobotomii. 

Dopiero w roku 1952 dostrzeżono jej działanie przeciwpsychotyczne i działanie u podstaw psychozy i na kanwie tego odkrycia powstało wiele innych leków przeciwpsychotycznych.

Ze względu na wywoływanie objawów pozapiramidowych neuroleptyki dzielimy na dwie generacje, z czego II generacja charakteryzuje się zdecydowanie mniejszym potencjałem powodowania tych skutków ubocznych, ale żeby nie było za nudno, oczywiście nie jest całkowicie ich pozbawiona.

I tak gwoli szybkiej powtórki:

Neuroleptyki typowe (leki przeciwpsychotyczne I generacji):

• pochodne fenotiazyny – chloropromazyna, promazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna, pipotiazyna, (perfenazyna, flufenazyna, perazyna, tioproperazyna, trójfluoroperazyna
• pochodne tioksantenu – chloroprotyksen, flupentyksol, fluprotiksen, klopentiksol, klotiksamid, piflutiksol, teflutiksol, tiotiksen,zuklopentiksol
• pochodne butyrofenonu – haloperydol, droperydol, trifluperydol
• benzamidy – sulpiryd, tiapiryd

Neuroleptyki atypowe (leki przeciwpsychotyczne II generacji): amisulpryd, asenapina, arypiprazol, blonanseryna, iloperydon, klozapina, kwetiapina, lurazydon, melperon, olanzapina, paliperydon, rysperydon, sertindol, zyprazydon, zotepina.

Leczeniem pierwszego rzutu schizofrenii jest olanzapina, której szeroki profil oddziaływania na receptory warunkuje dobrą odpowiedź większości pacjentów na leczenie. Olanzapina ma większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5-HT_2A niż receptorów dopaminowych D₂, jest silnym antagonistą receptora muskarynowego M₃ (co może leżeć u podstaw jej metabolicznych skutków ubocznych). Ponadto wykazuje również stosunkowo niskie powinowactwo do receptorów serotoninowych 5-HT₁, GABA_A, beta-adrenergicznych i benzodiazepinowych.

Dziś stoimy wciąż nad brzegiem oceanu psychiatrycznej wiedzy; choć jesteśmy już znacznie dalej w naszych eksploracjach niż Bleuler na początku XX w., który nie doczekał już ery leków przeciwpsychotycznych, a obecnie wiele przypadków schizofrenii dzięki odpowiedniej farmakoterapii dobrze funkcjonuje w społeczeństwie, to wciąż paramy się z lekoopornością nawet u 30% pacjentów – czyli ≥2 nieskutecznymi  próbami leczenia przeciwpsychotycznego, w odpowiednich dawkach i z odpowiednio długim czasem leczenia, ze spełnionym warunkiem compliance (po polsku – pacjent naprawdę przyjmuje leki, a nie wrzuca ich pod poduszkę).

Mamy w tej sytuacji dwie deski ratunku: klozapinę i elektrowstrząsy.

Choć neuroleptyki klasyfikujemy do jednej większej lub dwóch nieco mniejszych klas, musimy zdawać sobie sprawę, że poza efektem psychotycznym (uwarunkowanym przez antagonizm receptora D₂) mają one niezwykle zróżnicowany profil działania na różnorakie receptory – dlatego: najskuteczniejszy lek przeciwpsychotyczny – klozapina, bezpośrednio oddziałuje na receptory D₁-D₅ (wbrew pozorom powinowactwo do rec. D₂ nie jest największe), częściowo agonizuje rec. 5-HT_1A, działa bezpośrednio na rec. GABA_B,  działa antagonistycznie na receptory M₁, M₂, M₃ i M₅, i agonistycznie na receptor M₄. Dodatkowo wykazuje działanie antagonistyczne na rec. H_1, α₁, jak i 5-HT_2C… i to wciąż nie wszystko!

I pomimo, że oddziaływanie klozapiny na wiele receptorów odpowiada za jej niezrównaną skuteczność, to również musimy się liczyć z większym ryzykiem działań niepożądanych, poczynając od niewinnego ślinotoku, zwiększenia apetytu czy zaparcia, poprzez sedację, spowolnienie psychoruchowe, aż po agranulocytozę i kardiotoksyczność.

Działanie antycholinergiczne klozapiny to również miecz obosieczny – choć zmniejsza ryzyko wystąpienia objawów pozapiramidowych i wpływa sedująco na pacjenta, to po nagłym odstawieniu leków możemy spodziewać się gwałtownego nawrotu objawów psychotycznych i pobudzenia.

Elektrowstrząsy mają na celu wywołać kontrolowany napad padaczkowy – “reset mózgu”. W przypadku wyboru tej terapii stosuje się leki obniżające próg drgawkowy (np. wspomnianą klozapinę) i pod znieczuleniem ogólnym indukuje się prądem napad padaczkowy – choć dzięki zastosowaniu środków zwiotczających jest on dość mało spektakularny – nie chodzi nam bowiem o same drżenia, a o wyzwolenie neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym, wzmocnienie polaryzacji neurolemmy, zwiększenie aktywności receptorów i ich powinowactwa do przekaźników, pobudzenia zaburzonej osi podwzgórze-przysadka oraz zwiększenia przepuszczalności bariery krew-mózg.

Skuteczność elektrowstrząsów może sięgać nawet 70–90%, a efekt terapeutyczny zazwyczaj pojawia się po ok. 4-5 zabiegach.

Kto wie, co niesie przyszłość – być może jeszcze jeszcze lepsze, nowocześniejsze leki, pozbawione często uporczywych dla pacjenta lub nawet groźnych działań niepożądanych?

Póki co, zostaje nam jednak żonglowanie lekami przeciwpsychotycznymi i optymalne dobieranie ich profilu receptorowego pod potrzeby konkretnego pacjenta, jak i uświadamianie go i jego otoczenia – schizofrenia to nie wyrok, a podporządkowywanie się zaleceniom to najprostsza droga do dobrego funkcjonowania w dzisiejszym świecie.

Źródła:

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1150265/
2. Antoni Kępiński: Schizofrenia. Kraków: Wydawnictwo Literackie, 2003. ISBN 83-08-03459-4.
3. King C, Voruganti LN (May 2002). „What’s in a name? The evolution of the nomenclature of antipsychotic drugs”. Journal of Psychiatry & Neuroscience. 27 (3): 168–75. PMC 161646. PMID 12066446.
4. Pieters, Toine; Majerus, Benoît (December 2011). „The introduction of chlorpromazine in Belgium and the Netherlands (1951–1968); tango between old and new treatment features”. Studies in History and Philosophy of Science Part C: Studies in History and Philosophy of Biological and Biomedical Sciences. 42 (4): 443–452. doi:10.1016/j.shpsc.2011.05.003. PMID 22035718.
5. M. Naheed, B. Green. Focus on clozapine.. „Curr Med Res Opin”. 17 (3), s. 223-229, 2001. DOI: 10.1185/0300799039117069. PMID: 11900316.
6. https://www.psychiatry.org/patients-families/schizophrenia/what-is-schizophrenia
7. https://go.drugbank.com/drugs/DB00363