Leki przeciwdepresyjne – krótka historia „tabletek szczęścia”

Historia leków przeciwdepresyjnych zaczęła się niepozornie, gdy całkiem przypadkiem w latach ‘50 XX wieku odkryto, że substancje przyjmowane doustnie mogą znacznie zmienić postrzeganie rzeczywistości i działać terapeutycznie wobec ludzi cierpiących na depresję.

Zanim jednak przejdziemy do sedna, naprędce przypomnijmy sobie czym jest depresja. Epizod możemy według klasyfikacji ICD-10 (w chwili pisania tego artykułu wciąż aktualnej) zdiagnozować, gdy pacjent spełnia co najmniej 2 z 3 poniższych warunków w ciągu ostatnich dwóch tygodni:

1. obniżenie nastroju,
2. utrata zainteresowań i zdolności do radowania się (anhedonia),
3. zmniejszenie energii prowadzące do wzmożonej męczliwości i zmniejszenia aktywności
   
   

oraz dwa lub więcej spośród następujących objawów:

1. osłabienie koncentracji i uwagi,
2. niska samoocena i mała wiara w siebie,
3. poczucie winy i małej wartości,
4. pesymistyczne, czarne widzenie przyszłości,
5. myśli i czyny samobójcze,
6. zaburzenia snu,
7. zmniejszony apetyt.
   
   

Więcej informacji klinicznych poznacie na zajęciach z psychiatrii, natomiast przejdźmy do tego, co nas interesuje – farmakologii! 🙂 

Pierwszy lek przeciwdepresyjny, iproniazyd, brzmiący nota bene podobnie jak izoniazyd (nieprzypadkowo!) – był lekiem, który jak możecie się domyślać po jego nazwie, początkowo znajdował zastosowanie w leczeniu gruźlicy – stosowano go w Stanach Zjednoczonych. Poza działaniem przeciwprątkowym lek ten skutecznie poprawił nastrój leczonych tamże pacjentów, zniwelował problemy ze snem, jakich uprzednio doświadczali i przywracał utracony apetyt.

I choć wówczas było to niezwykłe i niewytłumaczalne, to od razu zrozumiecie skąd brał się ten efekt terapeutyczny iproniazydu, gdy przybliżę Wam jego działanie – zwiększał on stężenie serotoniny w mózgu wskutek hamowania enzymu monoaminooksydazy; zupełnie jak dziś znany nam moklobemid.

Pomimo ich silnego działania przeciwdepresyjnego, inhibitory MAO nie są bynajmniej lekami, po które sięgamy na co dzień; ograniczają nas ich liczne interakcje mogące skutkować zespołem serotoninowym (o tym trochę niżej), jak i poważne działania niepożądane (takie jak zespół tyraminowy, który również krótko omówię już za chwilę).

W latach ‘50 opracowano leki, które są nam trochę bliższe w dzisiejszej praktyce klinicznej od MAO-I – trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (TLPD). Ich mechanizm działania wiąże się głównie z hamowaniem wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny.

Imipramina, przedstawiciel tejże grupy została zarejestrowana do leczenia depresji już w roku 1959. Nadal nie jest to dla nas jednak grupa leków pierwszego wyboru – za tymi lekami ciągnie się zła renoma leków kardio-, mielo- i hepatotoksycznych.

W historii antydepresantów największą sławę i poklask uzyskały leki z grupy SSRI – inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny. Fluoksetyna, jej przedstawicielka, została zatwierdzona przez FDA w 1987 roku i pojawiła się na rynku w następnym roku jako Prozac. Rok później wydano na nią prawie 2,5 miliona recept i dorobiła się ona miana “tabletki szczęścia”. 

W latach 80. i 90. pojawiały się nowe leki przeciwdepresyjne skierowane na układ neuroprzekaźników monoaminowych, w tym bupropion (inhibitor wychwytu zwrotnego dopaminy i noradrenaliny – NDRI) i wenlafaksyna (inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny – SNRI).

Pomimo tych ogromnych postępów w leczeniu depresji i zachwytu nad każdym kolejnym elementem układanki, które zdobywaliśmy, wciąż nie mamy ułożonego pełnego obrazu, a wszystkie leki przeciwdepresyjne mogą wywoływać wielorakie skutki uboczne, w tym nudności, zawroty głowy, bezsenność i dysfunkcje seksualne. 

Zwykle początek ich działania ujawnia się po kilku tygodniach, w tym okresie początkowo podnosząc napęd, a następnie nastrój. Dysproporcja ta (początkowe podniesienie napędu, następcze podniesienie nastroju) może nieść za sobą tragiczne dla ogarniętego nihilistycznymi myślami pacjenta skutki. 

Aż ⅓ osób z depresją nie reaguje w satysfakcjonującym stopniu na wyżej wymienione grupy leków. 

Obecnie trwają badania nad stosowaniem esketaminy w depresji; w dużym badaniu z roku 2000 wykazano szybkie działanie przeciwdepresyjne sprayu donosowego esketaminy; lek ten wpływa na neuroplastyczność i wychodzi poza ramy standardowego, wąskiego asocjowania depresji wyłącznie z niedoborem pojedynczych neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym.

Jest to lek od lat ‘60 stosowany w anestezjologii, który prowadzi do stanu, który określany jest pojęciem „anestezji rozszczepionej” (dissociative/dissociated anesthesia), który można wytłumaczyć jako równoczesne stany pobudzenia i hamowania w obrębie ośrodkowego układu nerwowego – pewien rodzaj stanu kataleptycznego, w którym pacjent wydaje się być odcięty od otoczenia (ma otwarte oczy z oczopląsem), towarzyszy temu bezbolesność i niepamięć wsteczna.

Mechanizm działania ketaminy nie jest w pełni wyjaśniony; wiemy, że ketamina jest antagonistą receptorów muskarynowych w OUN, blokuje sterowane ligandami receptory NMDA pobudzanych przez L-glutaminian – poprzez działanie na miejsce wiązania fencyklidyny (PCP) oraz oddziałuje z receptorami opioidowymi µ, oraz σ.

Poza farmakoterapią znaczną rolę w terapii depresji pełni psychoterapia oraz rzadziej, przy ciężkiej, lekoopornej depresji również elektrowstrząsy.

Przejdźmy teraz do obiecanych Wam wcześniej zagadnień; zacznijmy od zespołu serotoninowego. Jest to stan nagły w psychiatrii, który powstaje wskutek zbyt dużego stężenia serotoniny w ośrodkowym układzie nerwowym. 

By go uniknąć, należy pamiętać o niełączeniu 2 lub więcej leków o potencjale serotoninergicznym; co to znaczy w praktyce?

Zasadniczo nie stosujemy łącznie więcej niż jednej substancji zwiększającej poziom serotoniny w OUN, czyli:

• inhibitorów monoaminooksydazy (IMAO), hamujących rozkład serotoniny: moklobemid, selegilina, linezolid
• leków hamujących wychwyt zwrotny serotoniny: fluoksetyna, sertralina, paroksetyna, citalopram (SSRI); wenlafaksyna, trazodon (SNRI); amitryptylina (TLPD), amfetamina, kokaina, tramadol
• prekursora serotoniny: tryptofanu
• substancji zwiększających uwalnianie serotoniny z zakończeń presynaptycznych: amfetamina, kokaina, dekstrometorfan
• agonistów receptorów serotoninowych: buspiron, LSD, sumatryptan, zolmitryptan
• leków zwiększających wrażliwość receptorów serotoninowych: lit; dodatkowo: elektrowstrząsy
• agonistów receptorów dopaminowych: lewodopa, bromokryptyna.
  
  

Zespół serotoninowy występuje niezwykle rzadko; nie znamy dokładnie częstości jego występowania, jednak jest on niezwykle groźny, mogąc prowadzić do zgonu.

Wśród jego objawów możemy wyróżnić:

Ze strony OUN:

• splątanie, pobudzenie, drgawki, senność, śpiączka, hipertermia.
  
  

Ze strony AUN:

• potliwość, tachykardia, wzrost ciśnienia tętniczego, poszerzenie źrenic, zaczerwienienie skóry, biegunka, ślinotok.
  
  

Objawy nerwowo-mięśniowe:

• mioklonie, wzmożenie odruchów ścięgnistych, sztywność mięśniowa, drżenie mięśni, oczopląs, pojawienie się odruchu Babińskiego, szczękościsk.
  
  

W leczeniu zespołu serotoninowego bardzo istotne jest wczesne i agresywne zwalczanie gorączki: schładzanie fizykalne. Leki przeciwgorączkowe (paracetamol i NLPZ) nie są tutaj skuteczne, gdyż gorączka nie ma pochodzenia ośrodkowego, a wynika z nasilonego napięcia mięśniowego!

Pomocne do uspokojenia chorego i zmniejszenia napięcia mięśniowego są benzodiazepiny, np. diazepam; unieruchomienie pacjenta w takiej sytuacji poprzez nasilenie skurczów izometrycznych nasila kwasicę mleczanową i sprzyja wystąpieniu hipertermii.

Kolejną “ciekawostką” będącą stanem nagłym w psychiatrii jest zespół tyraminowy. 

Tyramina jest dekarboksylowaną pochodną tyrozyny. Należy do amin sympatykomimetycznych o działaniu pośrednim. MAO (głównie MAO-A) znajdująca się w ścianie jelit rozkłada tę aminę i zapobiega jej wchłonięciu. 

Zahamowanie MAO (np. przez zastosowanie moklobemidu) powoduje wchłanianie się tyraminy i nadmierne wydzielanie noradrenaliny w połączeniach synaptycznych w OUN, co pobudza układ współczulny (objawy zespołu tyraminowego są de facto podobne do objawów guza chromochłonnego – pheochromocytoma – możecie więc łatwo przez asocjację powiązać te dwie jednostki nozologiczne z efektami biologicznymi działania noradrenaliny), mogąc powodować znaczne zwyżki ciśnienia tętniczego, co może skutkować nawet krwotokami śródczaszkowymi i śmiercią.

Każdy pacjent przyjmujący MAO-I (jeśli się jednak jakiś znajdzie) powinien więc być świadomy groźnych konsekwencji braku compliance i wiedzieć jakich produktów powinien unikać:

• silnie aromatycznych i dojrzewających serów (swoją drogą, tyramina bierze swoją nazwę od starogreckiego słowa τυρός – tyros, znaczącego “ser”)
• przetwarzanych i wędzonych mięs
• produktów fermentowanych i piklowanych
• piwa, wina, sherry, wermutu, nalewek
• czekolady
• fasoli i innych strączków, cebuli, cytrusów, ananasów
• ryb, krewetek
• produktów z dużą zawartością glutaminianu sodu (żywność przetworzona, gotowe sosy – w tym sojowy, teriyaki, kostki bulionowe).
  
  

Warto prześledzić sobie historię leczenia niektórych jednostek chorobowych (zwłaszcza tych, które sami zamierzamy w przyszłości leczyć), by w wystarczającym stopniu zrozumieć zależności pomiędzy lekami, problemy, i zagrożenia związane z farmakoterapią oraz każdorazowo informować pacjenta o najważniejszych z nich!

_________________

Źródła:

Prezentacje F.army

Stanisław Pużyński, Jacek Wciórka: Klasyfikacja zaburzeń psychicznych i zaburzeń zachowania w ICD-10. Opisy kliniczne i wskazówki diagnostyczne. Kraków: UWM „Vesalius”, 2007, s. 107–116. ISBN 83-85688-25-0.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4428540/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32412700/

Monoamine Oxidase and their Inhibitors

John P.M. Finberg, Ken Gillman, in International Review of Neurobiology, 2011

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2738414/